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      從幻想到落地:干細胞療法的曲折三十年

      2021-11-09


      方澍晨丨撰文

      又一丨編輯


      已成立32年的美國老牌制藥公司福泰制藥,是創新藥領域的暢銷書《十億美元分子》的故事主角。


      90年代,10億美金是一款最暢銷藥物的標志,書中講述了那個時代的創新藥企福泰,提出“基于結構設計藥物”的顛覆性想法,繼而打造藥品的艱難歷程。而現在的暢銷藥物早已進入了百億美金時代。


      幸運的是,福泰還活著,它當初的設想并未如愿實現,它帶著當初的顛覆性精神進入了干細胞領域,并在2021年10月18日,宣布了一個重磅的消息:


      一名嚴重的1型糖尿病患者,接受其名為VX-880的療法后,實現了胰島細胞功能的“穩健恢復”?!胺€健恢復”伴隨著嚴格的科學指標:這名患者每天需要注射的胰島素減少了91%。



      這種療法,簡單來說是胰島β細胞移植。不過,與常規胰島移植不同,這些胰島β細胞都是由干細胞分化而來,有望使接受移植的患者不需要終身免疫抑制。


      這是干細胞帶來的又一個希望。福泰制藥計劃在2022年向FDA提交臨床試驗申請。有人認為它或許可以突破“在干細胞領域,FDA尚未批準任何一款干細胞藥物”的困境。


      自被發現那天起,干細胞就寄托著人類健康的終極夢想。世紀之交的科學進展更給人類帶來巨大希望。但這一“終極夢想”,離實現還有很長的距離。


      在有嚴格且成熟審批流程的藥物領域,至今極少有干細胞藥物完成三期臨床試驗:全世界所有國家加起來,經審批上市的相關藥物也不過十余種,而且聚焦于骨科康復、潰瘍、移植物抗宿主病等少量適應癥。


      該如何監管它,作為一種療法,還是一種藥物?曾在多年里爭論不休。


      在這爭論的過程中,在多個國家,干細胞被一些企業宣傳為“無所不能的神藥或療法”,可以滿足人們從疾病治療到延年益壽等醫療、保健、美容各個領域的需求。


      這個百億美元的領域混雜著各種追求和欲望:在科學上的多種可能;人們對健康、青春無止境的需求;監管部門對新生事物的茫然無措;科學家、藥企和患者對新療法和新藥物的渴望;不良商家對于金錢的渴望……


      干細胞到底是騙局還是醫學的未來?它可能通過怎樣的方式、解決人類哪些痛苦?又有哪些干細胞療法已經或正在被現代醫學驗證?各國監管部門對其看法如何?相關產業發展的問題有哪些?


      解答完這些問題,百億美元領域才會成為真正價值的增值,而不是充斥著騙局和泡沫的蕪亂之地。


      -01-

      干細胞幻想




      “你之所以活著,是因為你不斷地更新各種組織和器官,或讓它們恢復活力。在體內,皮膚、腸道和血液等細胞逐漸成熟,在一段時間內發揮功能,然后過期,被不斷更新的細胞取代,從而更新組織。在每一個發生這種年輕化過程的組織中,都存在一個產生這些分化細胞的來源。這個來源被稱為 ‘干細胞’?!?


      美國生物學家阿諾德·卡普蘭在他的主頁上這樣寫道。1969年以來,他一直在凱斯西儲大學工作,這是一所位于美國俄亥俄州克里夫蘭市的研究型私立大學。


      他更為著名的身份是“間充質干細胞之父”。1991年,他從骨髓中分離出一些細胞,發現在他制作、完善的某種培養基中,它們可以分化為肌肉、軟骨、骨骼或脂肪。他將這些細胞命名為“間充質干細胞”(簡稱 MSC) 。后來,學界發現,這種細胞還可以從脂肪、血液等處獲取,來源十分廣泛。



      如今全世界已獲批上市的干細胞藥物,大多數正是用了這種細胞。


      在間充質干細胞之外,當前干細胞領域的另外兩種主要研究對象,在那些年也出現了劃時代的進展:1998年,可以分離、在體外培養的人類胚胎干細胞(簡稱 ES);2007年第一次得到的誘導性多能干細胞( iPSC ),發現者日本京都大學教授山中伸彌在2012年因此獲得了諾貝爾獎。


      這三種干細胞的研究,都在當時給科學界帶來了極大的希望。相關研究很快在多個國家進入臨床試驗階段。但不像有成熟審批機制的藥品一樣,進入臨床試驗,就意味著離結局(成功上市或失?。└M一步。當干細胞研究進入臨床試驗,卻往往就此沒有了下文。


      批準成藥的干細胞藥品,寥寥無幾。


      間充質干細胞的命名者、美國生物學家阿諾德·卡普蘭創立了全球第一家間充質干細胞公司Osiris Therapeutics。距離他命名這類干細胞的21年后,在2012年,該公司的一種相關藥品在加拿大獲批上市,適應癥為移植物抗宿主病。


      21年,對于創新藥的研發,過于漫長。


      -02-

      中國干細胞亂象


      一邊是極嚴格的監管,另一邊卻是瘋狂的濫用。不只在美國,干細胞的濫用已成為世界性問題。


      在中國也不例外。外科醫生出身的王萬民從事干細胞與免疫細胞臨床試驗多年,他回憶,21世紀初的前十幾年,“干細胞是個風口,豬都能飛起來”。


      他還記得當年常聽說的亂象。比如,有的醫院從公立醫院“挖”腦癱病人出來,給病人打干細胞。而醫院的產能達不到,回輸給病人的甚至只是生理鹽水,“好一點的加白蛋白”。他將這類行為斥為“殺人”,“嚴重影響和滯后了這個行業的發展”。


      “當年很多人都是掙快錢的。而不論是做細胞治療,還是從事生物領域的研究,都應該是很科學的?!彼u論。


      “中國的干細胞臨床試驗,是從以醫院為主體的醫療技術探索開始的。有一段時期,由于監管政策的不明朗,干細胞治療屬于醫療技術還是藥品處于長期爭論之中。當時,很多企業與醫院合作,同時開展干細胞和免疫細胞治療”?!案杉毎哒f”科普平臺創始人步步先生總結,他同時也是某干細胞研究機構的科研人員。


      中山大學附屬第三醫院院長戎利民在接受《廣東科技報》采訪時曾提到,2007年至2012年期間,我國基本奉行了“干細胞是醫療手段而不是藥物”的監管思想?!霸谶@一指導思想下,全國超過62%的甲級醫院均開展了不同程度的干細胞治療業務。一方面干細胞研究與應用迎來了蓬勃發展,另一方面也造成一些行業亂象的滋生?!?


      2012年4月,《自然》刊文描述了干細胞亂象在中國的情況,指出有幾家公司“在網站上宣傳帕金森病、糖尿病和自閉癥等嚴重疾病的治療方法,并吸引了成千上萬來自海外的醫療游客”。


      此前,在2011年,中國衛生部和國家藥監局聯合發布《關于開展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》,明確提出:停止沒有經過這兩部門批準的干細胞臨床研究和應用等活動,停止所有的新項目審批。


      《自然》的這篇文章刊發后,監管機構對干細胞行業的監管進一步加強。


      干細胞監管政策收緊,原先同時做兩種業務的醫院和企業轉而將重心放到免疫細胞上。到2016年發生魏則西事件,免疫細胞治療也“熄火”了。監管部門開始了新一輪的行業整頓。


      -03-

      中美尚未有干細胞藥物上市,為什么?



      作為藥品審批的最權威機構的美國FDA,仍未正式批準任何一種干細胞藥品。


      FDA對這一新興療法一直持有十分審慎的態度。而世紀之交干細胞熱潮催生的許多企業,已經有些等不及了——多年巨大投入之下,回報遙遙無期。同時,臨床上又有著迫切的需求——畢竟,人類肉體還有那么多痛苦無藥可治,而可算健康的人們也總有更多追求。


      2010年,FDA將一家從事干細胞療法的公司告上法庭,命令其停止用自體干細胞治療關節疼痛等治療。


      該公司負責人稱,這些細胞在被注射回病人體內之前并沒有進行明顯修改,因此治療應該算作常規的醫療實踐,不應作為藥物被管理。


      不過,華盛頓特區地方法院最終認為“這些細胞的生物學特性在處理過程中發生了改變”,并非最低限度的加工,同意FDA給該公司的禁令。更重要的是,法院承認干細胞療法應視為藥物,FDA擁有管理權。


      干細胞應按醫療技術還是藥物管理,對中國監管部門來說也是個難題。一位干細胞領域專家告訴深藍觀,衛生部、藥監局之間曾對此長期舉棋未定。而干細胞藥物如何審批,對藥監局來說也是個全新課題。他申報的一種相關藥物臨床試驗,審批就曾經歷了這段歷史變遷。


      “藥監局覺得這是國際上尚未可借鑒的先例,前行艱難。衛生部想收回按醫療技術來管理,但國際上多按藥品管理。上位法是藥品法,它要求按照藥品標準做很多的研究。所以衛生部最終還是交給了藥監局?!彼治?。


      政策的再次巨變發生于2017年底,《細胞制品研究與評價技術指導原則(試行)》出臺,重新啟動了細胞治療產品的研究和注冊申請。這也被業內解讀為細胞治療政策上的轉折點。


      2017年底,CDE首次受理CAR-T藥物注冊申請。2018年6月,國內首個“人牙髓間充質干細胞注射液”新藥注冊申請也獲受理。這讓中國干細胞企業看到了機會的曙光。


      隨著臨床默許制的落地,更多CAR-T細胞產品、干細胞藥物的IND申請獲得受理和臨床試驗許可。細胞藥物申報和審批勢頭良好,行業一片欣欣向榮。如今,中國干細胞臨床試驗的數量在全世界達到“數一數二”的水平。


      一位業內人士分析,這樣的變化,一定程度上與CDE的改革有關。那幾年,CDE招進了大量精英人才?!耙郧拔矣浀盟幈O局大樓,負責藥品審批的才200多人,后來變成1000多人?!?


      近幾年,中國還出臺了多個支持干細胞產業發展的政策。根據中國醫藥生物技術協會的公示信息,目前有100個干細胞臨床研究項目完成備案,進行新藥注冊申報并獲批的細胞產品也有二十個左右。


      不過,與美國一樣,中國至今尚未有干細胞藥物獲批上市。


      干細胞藥物研發和生產的成本都比化藥高。干細胞研發公司漢氏聯合董事長韓忠朝告訴深藍觀,現在研發一款間充質干細胞新藥,通常要耗費1至5億。而在相關工藝還不成熟的過去,曾經需要更多?!耙郧岸际钦f10年、10億美元,才能出來一款I類新藥。在中國就要10億人民幣?!彼貞?。


      新藥研發投入如此大,而申報的新藥遲遲不能通過審批,對企業來說壓力非常大。


      因此,相關企業往往需要尋求其他資金來源?!鞍ㄉ峡苿摪?,也有很多新藥是大藥企投資?!表n忠朝說。他創立的漢氏聯合,如今已有五款圍產期來源間充質干細胞藥物經藥監局批準進入臨床試驗階段。同時,這家企業還有胎盤干細胞存儲業務,并向其他藥企提供干細胞領域的CDMO服務,也為一些醫院的臨床試驗制備干細胞。


      多名業內人士指出,FDA仍是國際藥物審批的風向標。CDE至今未批準干細胞藥物,多少是受了FDA的影響。


      在部分國家,不少干細胞藥物在二期試驗之后就獲批上市了。而FDA相對謹慎,不少藥物的一、二期試驗數據不錯,但倒在了最關鍵的第三期。


      中國醫藥生物技術協會副理事長吳朝暉分析,中美至今尚未批準干細胞藥物,一定程度上也是細胞本身特質所致。


      “干細胞產品個體的差異可能比較大,不像傳統的小分子藥品一致性比較好。這也是今后這個行業需要解決的問題:這種一致性,你的工藝能不能解決?”吳朝暉指出,免疫細胞其實也有類似問題。



      “細胞很神奇也很復雜,現在還有值得研究的地方。細胞到底是怎樣的產品,應該怎么管理,或者說審核有什么樣的標準,這也是值得探討的?!眳浅瘯熣f。


      -04-

      推動又一輪新藥研發熱潮


      這些年,關于干細胞相關的臨床試驗一直在進行中,希望仍然不斷傳來。


      2018年,南京鼓樓醫院宣布,間充質干細胞治療卵巢早衰的臨床試驗效果不錯,已有受試者病情好轉并順利懷孕生產。


      而《自然》《科學》《細胞》等世界頂級刊物也在不斷報道新的進展:在不同的臨床試驗中,科學家已成功使用人類胚胎干細胞來修復小鼠的聽覺神經,用 iPSC 來治療帕金森、脊髓損傷、青光眼、黃斑變性或修復受損角膜……


      其間,也夾雜著一些爭議。比如:間充質干細胞到底算不算干細胞?


      卡普蘭當初將其命名為干細胞并得到業界承認,是因為它們在體外培養中可以分化出骨骼和脂肪等多種組織。但后來研究者們發現,它分化成人體組織的情況在人體內并不會發生(不具有真正的“干性”)。隨后還有研究發現,來自于不同組織的間充質干細胞的分子特征經常不一致,在基因表達和分化能力方面也存在巨大差異。后來,卡普蘭也承認當時對它在體內分化能力的推測“是一個錯誤”。


      不過,科學界仍然認同間充質干細胞的另一個功能:修復微環境,讓其他細胞更好地生存。


      王萬民還記得在華南某公立醫院工作時一個“很完美的病案”。那是一名48歲的糖尿病人,血糖很高、很難控制,腳被燙傷后造成大面積潰瘍,深可見骨?!巴饪谱隽顺R幪幚?,再發展下去會惡化形成壞疽必須截肢?!蓖跞f民回憶。


      當時,他受內分泌科之邀去會診,參與了治療。他的團隊在病人的潰瘍面周圍注射了臍帶來源的間充質干細胞?!耙恢芎?,傷口開始慢慢愈合。經過18天的治療,傷口完全愈合?!彼貞?,再去做加強CT,發生嚴重潰瘍的下肢側支循環已建立。


      今年,看到細胞治療的發展前景,他在深圳創立了一家公司,與醫院合作進行包括干細胞在內的臨床試驗。


      如今,全球有數千項與間充質干細胞相關的臨床試驗正在進行,探索使用它們治療近千種疾病,包括類風濕性關節炎、急性心肌梗塞、中風、克羅恩病、慢性心力衰竭……這兩年,還有研究團隊用它進行了治療新冠肺炎的臨床試驗,顯示了一定效果:減少炎癥,增加T細胞數量,并修復了一些肺部組織。


      一些知名藥企也在該領域有所涉獵。比如諾華正與Mesoblast公司合作,用這種干細胞研發治療急性呼吸窘迫綜合征的新療法。


      與間充質干細胞不同,iPSC和胚胎干細胞的分化功能仍然讓人滿懷希望。不過,它們也具有一定的致瘤性??茖W界需要解決的是,如何降低甚至防止這種風險。


      目前,科學家已可以將這兩種干細胞在體外誘導形成類似相應器官結構和功能的細胞團,如腎臟、肝臟、前列腺、胰腺和視網膜等。


      由于胚胎干細胞有倫理爭議,業界用得最多的,還是iPSC。iPSC已對新藥研發作出了貢獻,還可能成為細胞治療發展的下一個風口。


      一些干細胞企業將這類細胞向藥企銷售,用于新藥的分子篩選,以及在臨床前試驗中驗證新藥的效果和毒性。使用這樣的細胞,可以減少實驗動物的使用,還能提高新藥研發的效率,大大降低成本。


      此外,不少知名藥企開始布局由iPSC開發的各種細胞療法。拜耳前年宣布收購一家iPSC平臺,即為一例。


      還有藥企將iPSC分化成NK細胞和T細胞,然后將其制成通用型的CAR-T和CAR-NK,比如美國細胞治療企業Fate Therapeutics。該公司由此開發的一種通用型CAR-NK療法,已獲FDA批準上市。這家公司正與楊森公司和小野制藥合作,利用其 iPSC 平臺開發新型CAR-NK和CAR-T療法。


      近兩年,中國也有多家專注iPSC藥物開發的公司成立,并得到大筆融資。


      醫藥魔方Pharma Invest數據庫顯示,2021 H1全球細胞療法領域涉及融資約60起(包括IPO融資),總金額超73億美元,其中中國超20億美元。A輪融資數占比最高(28%)。所涉及的技術,包括熱門的CAR-T、CAR-NKT等,也包括iPSC細胞療法。



      -05-

      在亂象中前進


      行業前景一片欣欣向榮之際,亂象仍然在。


      “比如一些自媒體,今天宣稱‘干細胞把劉若英的膝關節治好了’,明天‘干細胞讓車王舒馬赫恢復意識’?!?步步先生說。他指出,這種充滿“希望”的大肆宣傳,很可能導致虛假宣傳替代真正的科學。這些都可能會為今后干細胞從基礎向臨床轉化留下巨大隱患。


      美國FDA也仍在與各種不規范的干細胞治療斗爭。


      2018年,FDA又起訴了一家美國有影響力的干細胞公司,至少有4名患者在接受該公司提供的干細胞眼部注射后失明。2019年,FDA宣布已向20家相關醫院和企業發送了警告信,還發布公告,表示將繼續加大力度整頓干細胞治療市場。


      如今,干細胞對人類到底意味著什么?


      北醫三院院長喬杰近日在一個院企聯合研發中心的揭牌儀式上說:


      “對于干細胞來說,未來有無限的生命力。但前提是做好基礎研究和臨床轉化,獲取真正的循證醫學證據的對照研究,還需要嚴謹的設計、嚴格的倫理審核,在實驗過程中真正找到可能在未來提升治療有效性、安全性的方法,這將是一項長期、持續的工作,只有堅持下去才能產生具有自主知識產權的技術產品?!?


      干細胞相關研究的發展,再次向人類展示了無數可能。但從“有潛力”、“有可能”,到真正適合臨床大規模使用,還有非常漫長的路要走。這需要按現代醫學的規則來驗證——基于實驗和可重復。





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